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Dernière mise à jour : Mai 2021

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site BIOS-PRC

Modélisation multi-échelle

Porteur principal: Romain Yvinec

Quelles sont les conséquences physiologiques de la signalisation des RCPGs ? Impact in vivo et modélisation multi-échelle
axe4

BIOS vise à comprendre comment les processus de signalisation impactent les effets observés à l’échelle tissulaire et de  l’organisme sur la reproduction ou dans les comportements sociaux. Pour cela, BIOS mesure les effets de l’administration in vivo de ligands, dont les fragments d’anticorps,avec des profils pharmacologiques différents (ligands biaisés, modulateurs allostériques, signalisation intracellulaire) et a pour objectif de relier les effets d’une voie de signalisation particulière aux effets fonctionnels recherchés in vivo. Pour cela, BIOS intègre l'ensemble des données générées par l'équipe par la modélisation multi-échelle avec des approches mathématiques et d’intelligence artificielle.

Pour la reproduction femelle, les travaux dans cet axe sont menés conjointement avec les objectifs et les démarches que poursuit l'EPC MUSCA. Des approches de modélisation multi-échelle déterministe et stochastique sont utilisées pour  représenter des dynamiques de population cellulaires et tissulaires, et sont combinées à des méthodes d’imagerie innovantes et des méthodes d’analyse d’image par intelligence artificielle. BIOS ambitionne une rupture méthodologique dans le domaine de la reproduction femelle, passant de “snapshots” parcellaires et statiques à une vision dynamique et intégrative de la fonction ovarienne. BIOS s’intéresse en particulier à la façon de moduler la signalisation des récepteurs aux gonadotrophines pour contrôler et prédire le comportement du système reproducteur, via notamment les dialogues moléculaires mis en jeu dans la prolifération et différenciation des cellules somatiques qui sous-tendent la maturation d’un gamète  femelle au sein d’un follicule ovarien. Plus largement, BIOS étudie le rôle des régulations autocrines et endocrines sur la dynamique de l’ensemble de la population de follicules ovariens pour assurer le maintien d’ovulation régulière tout au long de la vie reproductive.

Les travaux de l’équipe sur le développement de fragments d’anticorps ciblant les récepteurs FSHR et LHR ont des applications en reproduction humaine, notamment sur la compréhension des mécanismes de l’infertilité humaine et en contraception. Seule la caractérisation minutieuse et à différentes échelles de ces nouveaux ligands en accord avec la stratégie de l’équipe permettra de remplir le cahier des charges de la conception de nouveaux agents contraceptifs non-hormonaux (réversibilité, maintien des cycles menstruels, sans accumulation dans l’environnement). Des applications potentielles des fragments d’anticorps sont également envisagées dans les domaines de la contraception masculine et dans le traitement des syndromes des ovaires polykystiques. Ces fragments d’anticorps utilisés en élevage permettraient de synchroniser les ovulations des femelles tout en réduisant les intrants hormonaux. De plus, des outils méthodologiques de cet axe sont développés pour permettre l’identification de marqueurs précis pour suivre le statut ovarien des individus au cours des différentes étapes de leur cycle de vie, pour quantifier des stades précis de la folliculogenèse par intelligence artificielle et pour mettre au point des dosages très sensibles des hormones LH et FSH.

Pour le comportement social, BIOS utilise la même démarche alliant des données obtenues dans l'équipe à de la modélisation multi-échelle pour moduler l’activité des récepteurs OTR et identifier les substrats moléculaires de la sociabilité dans des différents modèles et espèces sociales (moutons, cailles, souris, homme). Ces travaux fondamentaux ont des applications potentielles en élevages, avec l’identification de leviers moléculaires pour le bien-être des animaux d’élevage, les déficits d’interaction sociale étant un des premiers signes comportementaux de bien-être affecté des animaux sociaux. Ils ont aussi des applications en santé humaine, avec l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des troubles de la sociabilité, comme l’autisme, et des conséquences de l’isolement social. Dans ce sens, l’équipe s’intéresse particulièrement à l’identification de RCPGs, comme le récepteur OTR, et leurs réseaux de signalisation afin de développer des stratégies adaptées. La caractérisation de ligands, notamment de fragments d’anticorps, ciblant ce récepteur a démarré dans l’équipe, notamment grâce au développement du ‘Live Mouse Tracker’, permettant la mesure automatisée et simultanée de
multiples paramètres du comportement social.

Liste des financements obtenus:

2022-2027 projet ANR OVOPAUSE, Romain Yvinec, 2 partenaire académique, coordinateur. Voir la page sur le site Musca
2021-2022 Métaprogramme DIGIT-BIO INRAE, projet IMMO, Romain Yvinec, 1 partenaire académique, co-porteur.
2011-2015 projet ANR GPCRnet

Personnes de l’équipe impliquées:
Thésards: Léo Meyer, Louis Fostier
Postdocs: Xavier Leray, Maya Haj-Hassan, Lucas Court
Chercheurs: Romain Yvinec, Pascale Crépieux, Eric Reiter, Anne Poupon,  Pascale Crépieux, Romain Yvinec, Frédéric Jean-Alphonse, Lucie Pellissier, Misbah Razzaq, Nicolas Azzopardi

Communautés scientifiques: MUSCA, GDR Mamovi, IRN GPCRnet, COST ERNEST, GDR Reproscience