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Depuis de nombreuses années, l’équipe étudie comment la liaison de ligands naturels sur des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) mène à la production de seconds messagers intracellulaires, via leur couplage avec différentes d’anticorps molécules transductrices telles que les protéines G et les beta-arrestines. Grâce à une caractérisation pharmacologique fine, l’équipe identifie également des ligands activant préférentiellement l’une des protéines transductrices, appelés ligands biaisés, ou des  modulateurs allostériques qui modifient l’activité du récepteur induite par le ligand endogène. Ces ligands permettent d’identifier quels réseaux spécifiques de signalisation sont induits par les différentes protéines transductrices. Ils présentent un grand intérêt thérapeutique car ils permettent de contrôler spécifiquement l’activation du récepteur, tout en minimisant d’éventuels effets secondaires.

Pour appréhender la complexité des réseaux moléculaires induits par l'activation des RCPGs, BIOS s'inspire de la méthodologie de la biologie des systèmes. Les réseaux de réactions biochimiques sont modélisés sous forme d’équations différentielles ordinaires. Cette méthodologie met en jeu des modèles de taille moyenne (une dizaine de variables, une vingtaine de paramètres) dont la calibration requiert une bonne capacité d’inférence paramétrique. Un autre enjeu est de comprendre le comportement de ces modèles en temps “long” (par rapport aux échelles de temps des réactions biochimiques). Cette question est essentielle pour la biologie des systèmes, dont l’hypothèse centrale est que la dynamique des interactions moléculaires va dicter la réponse cellulaire à un stimulus. BIOS a pour projet d’explorer l’utilisation de la théorie des réseaux de réactions biochimiques pour décrire les états stationnaires possibles étant donné une topologie donnée, ainsi que d’autres approches méthodologiques comme les réseaux booléens ou les réseaux de neurones récurrents pour la
prédiction de séries temporelles.
Au niveaux expérimental, différents ligands sont testés dans l’équipe BIOS : des hormones glycoprotéiques, des peptides, et petites molécules chimiques. De plus, BIOS développe depuis plusieurs années des fragments d’anticorps contre les FSHR, LHR et OTR. L’équipe a récemment construit sa propre banque synthétique de fragments d’anticorps basée sur des répertoires immunologiques naturels de camélidés. Des fragments d’anticorps  montrant des propriétés pharmacologiques de ligands biaisés allostériques ou orthostériques ont été identifiés. Ils sont désormais en cours d’administration in vivo chez la souris (voir #multi-échelle). De plus, l’équipe a pour projet  d’utiliser ces fragments d’anticorps afin de mieux comprendre la structure, les mécanismes d’activation et la signalisation de ces RCPGs, plus particulièrement les intrabodies ciblant les parties intracellulaires. Les travaux de l’équipe sur les fragments d’anticorps s’intègrent au sein du LabEx MAbImprove auquel l’équipe BIOS est associée depuis 2011, ainsi que dans la dynamique Biomédicaments de la région Centre Val-de-Loire.

Liste des financements obtenus:

1. Bill & Melinda Gates Foundation, Contrabody, Eric REITER (2021-2023, 1.8 M $ US), , 1 partenaire académique international, 2 partenaires industriels, coordinateur.
2. Région Centre Val de Loire, ARD2020 Biomédicaments Phase 3, SELMAT, Eric REITER (2020-2023, 630 K€), 3 partenaires académiques, 1 partenaire industriel, coordinateur.
3. ERC starting grant, Lucie PELLISSIER (2020-2025), New molecular targets and proof-of-concept therapies for Autism Spectrum Disorders (THERAUTISM).
4. Région Centre Val de Loire, APR IR, INTACT, Pascale CRÉPIEUX (2019-2022), MCSaF, coordinateur.
5. ANR YDOBONAN, Vincent AUCAGNE (2021-2024) CBM CNRS Orléans, collaborateur.
6. Région Centre Val de Loire, APR IR, NeuroMAbster, Séverine MORISSET-LOPEZ (2018-2022) CBM CNRS Orléans, INEM CNRS Orléans, collaborateur.
7. Région Centre Val de Loire, APR IR, LIPICABS, Marie POTIER-CARTEREAU (2018-2022), N2C INSERM, Tours, Synthelis, collaborateur.
8. LabEx MabImprove.

Personnes de l’équipe impliquées:

Thésards : Caroline Gora, Juliette Gourdon
Postdocs : Camille Gauthier, Pauline Raynaud, Vinesh Jugnarain, Maya Haj-Hassan, Léo Darrigade
ITA CDD: Amandine Vallet, Lucile Drobecq
ITA : Thomas Boulo, Christophe Gauthier
Chercheurs : Pascale Crépieux, Lucie Pellissier, Anne Poupon, Véronique Bozon, Frédéric Jean-Alphonse, Gilles Bruneau, Eric Reiter, Yves Combarnous, Danièle Klett, Misbah Razzaq, Romain Yvinec, Nicolas Azzopardi

Communautés scientifiques: GDR Reproscience, IRN GPCRnet, LabEx MAbImprove, EPC Musca